Cuando Clara tenía 18 años, San Francisco predicó en Asís los sermones cuaresmales en la Iglesia de San Jorge. Las palabras del «poverello» encendieron el corazón de la joven, quien fue a pedirle, en secreto, que la ayudase a vivir según el Evangelio. San Francisco la alentó en su deseo de dejarlo todo por Cristo. El día de Ramos de 1212, Clara asistió a la bendición de las palmas en la catedral. Todos los fieles se acercaban a recibir una rama de olivo, pero Clara se quedó en su sitio, presa de la timidez. Al ver esto, el obispo llevó la rama hasta el lugar en que se hallaba. Esa noche, Clara huyó de su casa y se dirigió al pueblo de Porciúncula, que distaba dos kilómetros de donde vivía San Francisco con su comunidad.
Ahí cambió Clara sus finos vestidos por un hábito de penitente, que consistía en una túnica de tela burda y una cuerda de cinturón. San Francisco le cortó el cabello. Como éste no había fundado un convento para religiosas, consiguió alojamiento provisional para Clara en el claustro de las benedictinas de San Pablo, cerca de Bastia. Los parientes de Clara ya habían planeado para ella un matrimonio y en cuanto supieron lo que había pasado, decidieron sacarla del convento. Se cuenta que Clara se aferró con tal fuerza al altar, que desgarró los manteles cuando la arrancaron de ahí. La joven se descubrió la cabeza para que viesen sus cabellos cortados y dijo a sus amigos que Dios la había llamado a su servicio y que ella estaba dispuesta a responder. Al poco tiempo, fue a reunirse con Clara su hermana Inés, lo cual desencadenó una nueva persecución familiar. Más tarde, San Francisco trasladó a Clara e Inés a una casa contigua a la iglesia de San Damián, en las afueras de Asís, y nombró superiora a Clara.
Al cabo de algunos años, había ya varios conventos de las clarisas en Italia, Francia y Alemania. La Beata Inés fundó una orden en Praga, donde tomó el hábito. Santa Clara y sus religiosas practicaban austeridades hasta entonces desconocidas en los conventos femeninos. No usaban calzado y dormian en el suelo, no comían carne nunca y sólo hablaban cuando era necesario o por caridad. Santa Clara imitó a la perfección el espíritu de pobreza de San Francisco. Gregorio IX acabó por conceder a las clarisas, en 1228, el «Privilegium Paupertatis» para que nadie pudiese obligarlas a tener posesiones.
Además, Santa Clara como verdadera intérprete del espíritu y tradición franciscanos, redactó por su cuenta una regla que los refleja con fidelidad y que prohibe toda forma de propiedad individual o común. Inocencio IV no aprobó esta regla sino dos días antes de la muerte de la santa.
Santa Clara murió el día de la fiesta de San Lorenzo, a los 60 años de edad, de los cuales 40 los consagró a la vida religiosa. Fue sepultada el 12 de agosto, en el cual la Iglesia celebra su fieta. El Papa Alejandro IV la canonizó en Agnani en 1255.
