Era todavía estudiante cuando se le nombró canónigo de la Catedral de Osma. El santo vivía en comunidad, bajo la regla de San Agustín. Cuando Diego de Acevedo fue elegido Obispo de Osma hacia el año 1201, le sucedió en el cargo de prior del capítulo.
El obispo y Domingo fueron a Roma a pedir a Inocencio III que los enviase a predicar el Evangelio a los cumanos en Rusia. El Papa los exhortó para que consagraran sus esfuerzos a luchar dentro de la cristiandad por desarraigar la herejía. Domingo y el obispo pasaron después por Citeaux, a cuyos monjes había encargado el Papa que lucharan contra los albigenses. En Montpellier se reunieron con el abad de Citeaux y otros dos monjes, Pedro de Castelnau y Raúl de Fontefroide.
El sistema albigense se basaba en el dualismo del bien y el mal. A este último principio opuesto al bien, pertenecía la materia y todo lo material. Por ende, los albigenses negaban la realidad de la Encarnación y rechazaban los sacramentos.
En 1206, el día de la fiesta de Santa María Magdalena, Domingo fundó en Prouille un convento con nueve monjas a las que había convertido de la herejía. Santo Domingo había predicado ya diez años en el Languedoc. Hasta entonces había portado el hábito de los Canónigos Regulares de San Agustín y observado su regla. Pero, deseaba reavivar el espíritu apóstolico, para eso proyectaba fundar un grupo de religiosos, que no serían necesariamente sacerdotes ni se dedicarían exclusivamente a la contemplación, como los monjes, sino que unirían a la contemplación el estudio de las ciencias sagradas y la práctica de los ministerios pastorales. Pocos meses más tarde, Santo Domingo acompañó al obispo al cuarto Concilio de Letrán. Hacia 1215, Inocencio III aprobó el convento de religiosas en Prouille y, verbalmente, la nueva fundación. Finalmente la nueva comunidad y sus constituciones fue aprobada por el sucesor de Inocencio III, Honorio III, en el año de 1216.
Gregorio IX (el cardenal Ugolino) firmó el decreto de canonización de su amigo, Santo Domingo en 1234.
Fue el fundador de la Congregación de los Dominicos.
